全球顶级期刊《Nature》杂志上发表了一项超级重磅的研究：
来自丹麦、美国、捷克三个国家的研究人员合作，通过对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现，长期持续服用双硫仑的癌症患者，相比于没有使用双硫仑的患者，死亡率降低了34%。
他们还首次确定了双硫仑抑制癌症的具体机制，并在多种癌症模型中证明了其抗癌活性。更震惊的是，这种广谱抗癌药对肿瘤组织还存在“天然靶向性”。
双硫仑到底是什么？一种普通廉价的戒酒药。
怎么发现的？
说来话长，这个却是实实在在的《科学》杂志报道的一个案例（内容详见http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment）。
上个世纪70年代，一名肿瘤医生报告了一位“奇怪”的病例。
一位患者在38岁时，她的乳房癌细胞已经扩散到她的骨头，在确诊后，她极度悲伤。她变成了一个酒鬼，她的医生停止了所有癌症的治疗，而给她开的是戒酒药物。10年后，她因醉酒摔落致死。但是尸检报告让人意想不到的事情是：她的骨肿瘤已经消失了，只留下少数癌细胞在她的骨髓。
难道真的是喝酒把这位患者的癌症给喝没了？亦或是这种戒酒药，双硫仑意外地发挥了重要作用？
上述病例报告引起了科学工作者极大的兴趣，并进行了大量的临床试验。
从1970年代开始，科学家发现双硫仑杀死动物的癌细胞并减慢了动物的肿瘤生长。在1993年发表的一项小型临床试验中，它增加了切除了乳腺肿瘤的女性的存活率。但是从那以后，双硫仑在治疗癌症方面并没有引起太多关注，部分原因是科学家不同意它的作用。
在这项新研究中，丹麦-捷克-美国团队首先通过丹麦独特的癌症登记簿确定了该药的抗癌作用，其中包括2000年至2013年间诊断出的240,000例病例以及每位患者所用药物的数据。研究人员今天在《自然》杂志上报告说，在3000多名服用Antabuse的患者中，与停止服用该药的1177人相比，继续服用该药的癌症死亡率降低了34％。该药是一种机会均等的抗癌武器。它对前列腺癌，乳腺癌和结肠癌以及整体癌症有好处。
在另一项研究中，该II期，多中心，随机，双盲研究评估了在顺铂和长春瑞滨中添加双硫仑的六个周期的安全性和有效性。招募了新诊断的非小细胞肺癌患者。招募患有IV期或当时被认为是“湿IIIb”（自2009年以来，这些患者被视为IV期）的患者。患者仅接受化学疗法治疗，无人接受手术或化学放疗。每天两次以40 mg的剂量给予双硫仑。
40例患者接受了两个多疗程的治疗，其中一半接受双硫仑治疗，一半不接受双硫仑治疗，耐受性良好。实验组的存活率有所提高（10个月相对于7.1个月）。有趣的是，双硫仑组只有两个长期幸存者。
但是，为什么一直到现在都很少有医生敢给患者开这种抗癌药？这种药没有专利保护，且这一药物的抗癌机制此前也尚不明确，大型药厂因此不愿做法定的三期临床实验。
后来，为此突击研究的一组数据，令医学工作者不知该说什么好！
研究人员选择对丹麦2000-2013年间，新诊断的24万例癌症患者的健康数据，以及服药数据进行了系统的分析。
他们发现，相比于在确诊患癌症后听医生劝惜命戒酒而停止使用双硫仑的患者来说，那些确诊后不爱惜生命，仍旧大量酗酒并接受双硫仑治疗的癌症患者，其存活时间反而延长了34%。
酒精与癌症
由于在临床上已经使用了近百年，双硫仑的安全性是毋庸置疑的，那么这种古老的戒酒药是如何发挥抗癌活性的呢？
说起来就有点专业了，这涉及到细胞内的蛋白质平衡。
正常情况下，细胞内的蛋白质合成并不是完美无瑕的，一部分蛋白质在合成过程中可能会出现错误，或者是其空间三维结构不正确。而这些不正常的蛋白质的积累最终就会诱导细胞死亡。
这时候就需要细胞内的泛素蛋白酶系统，p97-NPL4通路出马了。
这一通路主要负责细胞内蛋白质的“质量控制”，一旦发现“残次品”，就会主动降解掉这些无用蛋白。尤其是在癌细胞内，由于细胞周期加快，蛋白质的合成速度也非常快，产生的“残次品”也越多。
因此，癌细胞的生长和存活更加依赖P97-NPL4通路来进行蛋白的“质量控制”。此前的研究也表明， p97通路的显著激活，与多种癌症的生长转移密切相关。
蛋白质需要正常的结构才能发挥功能，图为DNA解旋酶来自丹麦的Jiri Bartek教授领导的研究小组发现，双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物，这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合，抑制其“质量控制”功能，使癌细胞内积累大量的残次蛋白，最终诱导癌细胞的凋亡。
在此次试验中，Bartek教授也顺便验证了双硫仑的抗癌活性，发现双硫仑的确可以显著抑制乳腺癌，以及黑色素瘤细胞在小鼠体内的生长，大大延长了小鼠的生存期。
双硫仑（紫红色）显著延长了黑色素瘤小鼠的寿命
那么有人可能又会问了，正常细胞内也需要p97的“质量控制”功能啊，使用大剂量双硫仑抗癌会不会引发严重副作用呢？
在小鼠试验中，Bartek教授还发现：
虽然正常细胞的蛋白质“质量控制“也必须要p97蛋白的参与，但是在给小鼠喂食双硫仑和铜离子后，双硫仑的代谢产物对肿瘤组织具有“天然靶向性”。表现为，这种代谢产物主要集中在肿瘤组织。相比于外周正常组织以及血液，肿瘤组织中的浓度要高出10倍。
本研究领导者之一Jiri Bartek教授（右）这一发现，确定“百年老药“双硫仑抗癌活性的具体机制，也为双硫仑的临床应用奠定了基础。
目前，研究人员正在筹划进行三个临床试验，包括使用双硫仑联合治疗转移性乳腺癌、结肠癌以及胶质母细胞瘤。
