多发性骨髓瘤是血液系统的第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%，多发于老年，目前仍无法治愈。我国多发性骨髓瘤发病率呈逐年增高状态，且发病年龄呈年轻化趋势。根据最新发布的WHO全球癌症统计报告，2018年中国新发多发性骨髓瘤患者20,066例，年龄标化发病率(age-standardized incidencerate, ASIR) 约为10万分之1.4；同年死亡患者14,665例；5年累计发病人数44,643例。随着人口的不断增长，人口老龄化的加剧，2020年中国多发性骨髓瘤新发患者预计将达到21,286例。虽然目前我国多发性骨髓瘤诊治水平取得了长足进步，逐渐与国际水平接轨，但多发性骨髓瘤仍属于非根治性疾病，大部分患者最终都会复发，其治疗仍然面临很大挑战。
多发性骨髓瘤在很大程度上仍然是不可治愈的，复发和治疗难治性仍然是主要问题，这促使人们不断寻找新的分子靶点，精心设计调节这些靶点作用的药物。在过去十年左右的时间里，研究的重点已经从化疗等苛刻的系统性治疗转移到免疫治疗等更具针对性的靶向治疗。更具针对性的单克隆抗体、CAR-T细胞治疗、抗体偶联药物、双特异性抗体等多种有效对抗多发性骨髓瘤的创新靶向疗法进展迅速（见图1）。
图1 以BCMA为靶点的在研MM免疫疗法
（CAR-T细胞治疗、抗体偶联药物、双特异性抗体）[1]
单克隆抗体
首批被批准用于多发性骨髓瘤患者的免疫疗法是单克隆抗体Daratumumab（达雷木单抗）和Elotuzumab（埃罗妥珠单抗）。第三种单克隆抗体Isatuximab于2020年3月被批准用于复发性难治性多发性骨髓瘤。
表1 多发性骨髓瘤的单克隆抗体
| 药品 |
靶点 |
研发公司 |
上市时间 |
2019年销售额（亿美元） |
| Daratumumab |
CD38 |
强生和Genmab |
2015年11月（FDA） |
29.92 |
| Elotuzumab |
SLAMF7 |
百时美施贵宝(BMS)和艾伯维(AbbVie) |
2015年11月（FDA） |
3.57 |
| Isatuximab |
CD38 |
赛诺菲 |
2020年3月（FDA） |
|
Daratumumab是强生与Genmab合作开发的一种人源化、抗CD38 IgG1单克隆抗体，与肿瘤细胞表达的CD38结合，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、以及Fcγ受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。有别于传统的靶向药物，Daratumumab是首个能直接针对多发性骨髓瘤细胞上CD38蛋白的单克隆抗体药物。2015年11月，Daratumumab通过优先审评获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，被批准与来那度胺和地塞米松或者硼替佐米和地塞米松联合用于治疗既往曾接受至少一种治疗的多发性骨髓瘤患者。2019年7月5日，国家药品监督管理局（NMPA）有条件批准Daratumumab进口注册申请，用于单药治疗复发／难治性多发性骨髓瘤（多发性骨髓瘤）成年患者，包括既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂且最后一次治疗时出现疾病进展的多发性骨髓瘤患者。2019年Daratumumab全球销售额达到29.92亿美元，同比增长48%。
Elotuzumab是百时美施贵宝(BMS)和艾伯维(AbbVie)共同开发的一种靶向细胞表面蛋白SLAMF7（它存在于骨髓瘤细胞和NK细胞）的单克隆抗体。它通过直接靶向骨髓瘤细胞、增加NK细胞杀伤骨髓瘤细胞的能力，提供了对癌症的双重攻击。该药单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的活性并不显著，但与其他抗肿瘤药物（如硼替佐米或来那度胺）联合应用时，抗骨髓瘤活性非常显著，改善了患者的响应率和临床预后。Elotuzumab于2015年11月30日获FDA批准上市，与来那度胺（lenalidomide）和地塞米松联用，治疗曾接受1至3次治疗的多发性骨髓瘤。2019年Elotuzumab全球销售额达到3.57亿美元，同比增长45%。
Isatuximab是赛诺菲研发的一种IgG1嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞CD38受体的特定表位，能够触发多种独特的作用机制，包括促进程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。CD38在多发性骨髓瘤细胞上呈高水平表达，是多发性骨髓瘤和其他恶性肿瘤中抗体治疗的细胞表面受体靶标。在美国和欧盟，Isatuximab均被授予了治疗复发／难治多发性骨髓瘤的孤儿药资格。目前，相关研究也正在评估Isatuximab在其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤的应用潜力。2020年3月2日，美国FDA批准CD38抗体Isatuxima上市，适应证是与泊马度胺（pomalidomide）和地塞米松（dexamethasone）联合治疗至少接受过两种前期疗法，包括来那度胺（lenalidomide）和蛋白酶体抑制剂的成年多发性骨髓瘤患者。
CAR-T细胞治疗
另一种针对多发性骨髓瘤的免疫疗法是针对骨髓瘤细胞表面的另一靶点——B细胞成熟抗原(BCMA)，该靶点在健康细胞上没有发现。而BCMA靶向治疗中最有前途的是CAR-T细胞治疗。
BCMA-CAR-T细胞治疗后虽然也杀伤了正常的浆细胞，但患者可以通过免疫球蛋白给药来维持机体免疫力。因此各大CAR-T公司纷纷抢进这一领域。其中包括蓝鸟生物（bluebird bio）、新基制药（Celgene）、诺华制药（Novartis）、风筝制药（Kite Pharma）、朱诺医疗（Juno Therapeutics）、Cellectis、 Innovative CellularTherapeutics等生物医药公司，以及参与BCMA研究的宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心、纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)、国立癌症研究所(NCI)、中国西南医院和斯克里普斯研究所等主要科研单位。南京传奇、南京驯鹿、上海科济、上海恒润达生等国内研发企业针对多发性骨髓瘤的BCMA-CAR-T疗法都处于临床试验阶段，目前还没有相应的CAR-T产品上市。
早期的研究表明BCMA-CAR-T疗法是非常有效的。CAR-T疗法的头部企业蓝鸟生物(Bluebird Bio)和全球制药公司Bristol Myers Squibb去年宣布，接受过至少三种治疗的患者在接受CAR-T疗法后，83%的患者获益。
制药巨头Janssen和国内CAR-T第一个IPO的公司南京传奇在今年5月份公布的1b/2期临床试验结果显示，在中位随访时间为11.5个月时，所有患者对治疗均有反应，其中，客观缓解率（ORR）保持100%，86%的患者达到了严格的完全缓解。
尽管结果令人鼓舞，但是CAR-T疗法并没有完全消除多发性骨髓瘤，同时成本将是决定CAR-T疗法可用性的主要因素。CAR-T疗法可能会很昂贵，估计每剂的费用在37万美元到47.5万美元之间，而且该病会复发，所以一剂可能不够。
抗体偶联药物
尽管CAR-T疗法得到了媒体最大的关注，但它并不是唯一有希望的免疫疗法。研究人员还对抗体偶联药物ADCs感兴趣。今年8月，美国FDA加速批准葛兰素史克（GSK）公司的Blenrep（belantamab mafodotin）作为单药疗法，用于既往接受过至少4种疗法（包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。值得注意的是，Blenrep是全球首个获得批准的抗BCMA的抗体偶联药物。今年5月，Blenrep在中国获得临床试验许可，适应症为联合硼替佐米和地塞米松用于治疗至少接受过一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。
Blenrep的获批是基于DREA多发性骨髓瘤临床试验项目结果，该研究纳入了目前标准治疗后病情仍在恶化的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R多发性骨髓瘤）的患者。在该研究中，患者接受单药Blenrep 2.5mg/kg，每3周给药1次。研究结果表明，既受中位7线治疗的患者（n=97）接受Blenrep治疗，总缓解率（ORR）达到31%（97.5% CI；21-43）；6个月分析时尚未达到中位缓解持续时间（DoR），但是，其中有73%的缓解患者，其DoR等于或大于6个月。最常见的不良事件为角膜病变(20%)、视力下降、恶心、视力模糊、发热、输液相关反应和疲劳。与CAR-T疗法相比，ADCs价格低廉，易于制造和管理。它们也不会引起细胞因子释放综合征。
双特异性抗体
另一种针对多发性骨髓瘤的基于抗体的治疗是双特异性抗体，该抗体结合于BCMA抗原和T细胞表面的CD3蛋白。这种结合激活T细胞，使它们接近肿瘤，从而杀死肿瘤。但到目前为止，对多发性骨髓瘤患者的反应率一直低于CAR-T治疗。
表2 多发性骨髓瘤的双特异性抗体
| 药品 |
靶点 |
研发公司 |
研发阶段 |
| AMG 420 |
BCMA和CD3 |
安进 |
临床试验 |
| REGN5458 |
BCMA和CD3 |
再生元 |
临床试验 |
| Teclistamab（JNJ-7957） |
BCMA和CD3 |
杨森 |
临床试验 |
AMG 420由美国安进生物制药公司研发，是一种同时靶向骨髓瘤细胞上BCMA和T细胞上CD3的双特异性抗体。2019年的I期临床试验数据显示，截止至2018年12月10日，共纳入42例RR多发性骨髓瘤患者并进行AMG 420治疗（剂量为0.2-800µg/d），患者中位年龄为65岁，既往接受过的治疗次数平均为4次，平均接受2.5周期AMG420治疗。AMG420在复发/难治多发性骨髓瘤患者中的客观缓解率可达70%（7/10）。
REGN5458是再生元公司基于其VelocI多发性骨髓瘤une和VelociBi技术平台开发的可靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。2019年的1/2期临床试验数据表明，每周3mg和每周6mg REGN5458在治疗多发性骨髓瘤患者时表现出优异的疗效，在4名患者（57%）中观察到疾病的缓解，其中6mg治疗组中有3名患者（75%）。此外，6mg治疗组中还有2名患者（50%）达到最小残留病灶（MRD）阴性的缓解状态，即骨髓中未检测到癌细胞。
Teclistamab（JNJ-7957）是强生集团旗下杨森公司开发的双特异性抗体药物，Teclistamab靶向B细胞抗原（BCMA）和T细胞表达的CD3受体，这款双特异性抗体可以将T细胞募集到肿瘤细胞附近，并且激活T细胞对肿瘤细胞进行攻击。2020年首次公布的1期剂量递增研究结果显示，接受不同剂量Teclistamab治疗的患者中出现了深度缓解。270µg/kg剂量组中患者的总缓解率（ORR）达到67%，其中50%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR），3名患者达到完全缓解（CR）。数据截止时，在所有剂量组中，76%（16/21）得到缓解的患者仍处于持续缓解状态，80%（4/5）可以进行最小残余病灶（MRD）分析的患者达到MRD阴性，其中两名患者为达到MRD阴性的完成缓解。
双特异性抗体的一个关键好处是在治疗前不需要有条件的化疗。相比之下，接受CAR-T细胞的人必须首先接受一种减少淋巴细胞的化疗，以给予CAR-T细胞抗击癌症的最佳机会。与CAR-T细胞不同，双特异性抗体不需要专门为每个个体制造，它们是现成的制剂，可以立即使用。然而，双特异性抗体确实与CAR-T细胞治疗有一些相同的副作用，包括细胞因子释放综合症和神经毒性。
根据Datamonitor Healthcare预测，全球主要国家（美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙、英国等七个国家）多发性骨髓瘤单病种主流药物规模合计约120亿美元，未来3-5年保持5-8%的平稳增长。中国属于待开发的蓝海市场，借助药物降价+进入新版全国医保目录+国产仿制药上市，未来3-5年有望迎来持续稳定的高增长，预计国内存在300亿元以上的多发性骨髓瘤市场规模潜力。未来，不同创新药物将进入这片蓝海，通过正确的药物组合，我们能够为大多数多发性骨髓瘤患者找到有效的治疗方法。
参考文献
[1] B cell maturationantigen (BCMA)-based immunotherapy for multiple myeloma. DOI: 10.1080/14712598.2019.1641196
[2] https://www.liangyihui.net/
[3] InternationalAgency for ReaserchResearch on Cancer of World Health Organization. The GlobalCancer Observatory. Multiple Myeloma China Fact Sheet [EB/OL]. 2019, https://gco. iarc. fr/today/fact-sheets-cancers
[4] Janssen PresentsFirst Data from Phase 1 Study of BCMAxCD3 Bispecific Teclistamab in Patientswith Heavily Pretreated Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved2020-05-18, fromhttps://www.janssen.com/janssen-presents-first-data-phase-1-study-bcmaxcd3-bispecific-teclistamab-patients-heavily
[5] 强生公司2019年度财报
[6] 百时美施贵宝2019年度财报
[7] 国信证券研究报告
[8] https://www.nature.com/articles/d41586-020-03229-w
